Năm 1418, Lê Lợi phát động khởi nghĩa chống sự chiếm đóng của nhà Minh. Quân Minh đánh chiếm ấp Lam, Đỗ Khuyển bị bắt về thành Đông Quan. Một tháng sau, ông nguyên vẹn trở về với Lê Lợi. Lê Lợi vui mừng, hỏi tình hình. Đỗ Khuyển đáp: Đông Quan giữa ban ngày có cảnh tượng truy bắt, cướp bóc. Lê Lợi mừng nói: Đó là triệu chứng sắp loạn.[2]

Lê Lợi từ đó biết được Đỗ Khuyển là người trung thành, thường để hầu cận bên người. Sau lại cho Đỗ Khuyển quản các quân Lạng Giang, Lỗi Giang. Đầu năm 1419, Đỗ Khuyển giữ chức Cận thị thự ngũ cục, Chi hậu, giữ Chính đường, tiếp tục ở bên cạnh Lê Lợi.[2]

Tháng Giêng năm 1426, nghĩa quân do Đại tư đồ Trần Nguyên Hãn chỉ huy đánh chiếm phủ Nghệ An. Đỗ Khuyển cùng Lê Thiệt dẫn một vệ quân phục kích quân Minh ở cầu, chém chết chỉ huy Vi Thượng. Hai tướng sau đó lại đánh giết quân của thổ quan Nguyễn Vinh đang cướp bóc ở cửa biển Đan Thai.[2]

Tháng 8 (ÂL) cùng năm, Lê Lợi nhân thấy quân Minh ở xứ Đông Đô suy yếu, phái Phạm Văn Xảo, Lý Triện, Trịnh Khả, Lê Như Huân, Đỗ Bí cầm 3.000 quân đi tuần ở xứ Thiên Quan, Quảng Oai, Quốc Oai, Gia Hưng, Quy Hóa, Đà Giang, Tam Đái, Tuyên Quang để chặn đường viện quân Minh từ Vân Nam; phái Bùi Bị, Đỗ Khuyển đem 2.000 quân đi tuần xứ Khoái Châu, Bắc Giang, Lạng Giang để chặn viện quân từ Lưỡng Quảng; phái Đinh Lễ, Nguyễn Xí cầm quân tinh nhuệ đi theo sau. Đỗ Khuyển lúc này giữ chức Thái giám, có nhiệm vụ giám quân.[3]

Tháng 9 (ÂL), Đỗ Khuyển được làm quản giám Mi Hóa trung lộ quân dân sự, cùng Lưu Nhân Chú kiểm soát các lộ Hồng, Khoái rồi bao vậy thành Chí Linh. Đỗ Khuyển sau đó chia quân tấn công thành Thị Cầu, Xương Giang. Đến tháng Chạp thì hai tướng hội quân ở bờ sông Bồ Đề vây thành Điêu Diêu, tiêu diệt viện binh. Dù không hạ được thành trì nào nhưng cả một vùng rộng lớn đều theo về nghĩa quân, buộc quân Minh phải có cụm trong các thành trì.[2]

Tháng Chạp, Lê Lợi phái Bùi Quốc Hưng đánh thành Điêu Diêu, Thị Cầu; Trịnh Khả, Đỗ Khuyển đánh thành Tam Giang; Lê Sát, Lê Thụ, Nguyễn Lý, Lê Lãnh, Lý Triện đánh thành Xương Giang; Lê Lựu, Phạm Bôi đánh thành Khâu Ôn.[3]

Năm 1427, Đỗ Khuyển cùng Phạm Văn Xảo, Trịnh Khả, Lưu Trung được phái đến đóng giữ ải Lê Hoa, ngăn chặn viện quân Vân Nam do Kiềm quốc công Mộc Thạnh chỉ huy đến tận tháng 9 (ÂL), khi một cánh viện quân khác do Liễu Thăng chỉ huy bị tiêu diệt. Tháng 10 (ÂL), trên đường rút lui, quân Minh bị nghĩa quân phục kích, chém nhiều thủ cấp.[3]

Tháng Giêng năm 1428, Lê Lợi tiến vào thành Đông Quan, lấy Đỗ Khuyển Tri Nội điện kiêm Đông Tây Nam Bắc tứ đạo Đô Thái giám nội ngoại chư quân sự, làm tai mắt của vua để giám sát quân đội. Cùng tháng, ông được ban Kim tử Quang lộc đại phu, Tả Lân Hổ vệ Thượng tướng quân, ban cho túi Kim ngư, ngồi Khinh xa Đô úy, Ngân phù, tước Liệt hầu và ban quốc tính.[2]